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Penny est le diminutif de Penelope. La nouvelle voisine de Leonard et Sheldon est une Américaine moyenne, originaire de Omaha (saison 1, épisode 1). Elle travaille comme serveuse dans la chaîne de restauration The Cheesecake Factory et désire devenir actrice. Elle a déménagé après sa séparation avec son ex-petit ami de quatre ans, Kurt. Elle devient de plus en plus proche de ses voisins au fur et à mesure des épisodes. Bien qu'elle sache que Leonard et Sheldon sont des nerds, elle va les aider à mieux comprendre le comportement social des autres gens, qui échappe à Sheldon.Si au début de la série elle apparait comme le modèle type de la « blonde écervelée », son personnage prend vite de l'importance. Spontanée, sans complexe et dénuée de tout diplôme et connaissances supérieures, elle incarne exactement l'opposé de ce qu'est le groupe de geeks.



Bernadette est une serveuse au Cheesecake Factory, c'est le moyen pour elle de payer des études supérieures en microbiologie. Elle est une des collègues de Penny. Elle est allée dans une école catholique et ne peut pas mentir à cause de son enseignement. Elle est la petite amie d'Howard. Il l'a connue grâce à Penny. Au début, elle et Howard ne s'entendent pas, car ils semblent n'avoir rien en commun. Quand ils découvrent qu'ils ont tous les deux une mère autoritaire, ils sentent une connexion en eux. Par la suite Howard réalise que Bernadette présente une réelle opportunité de développer une relation durable, et, de manière impulsive, il propose à Bernadette de l'épouser. Bien que Bernadette rejette son offre, ils restent un couple pour un certain temps. Plus tard, Howard chante une chanson sincère pour elle au Cheesecake Factory, que Penny trouve assez gênante mais que Bernadette trouve romantique. Finalement, Bernadette décide de rompre après qu'elle a découvert que Howard, via son personnage de World of Warcraft a des relations sexuelles avec un autre personnage en ligne. Plus tard Bernadette et Howard se réconcilient et reprennent leur relation. Dans l'épisode La Métamorphose de la colocation Bernadette obtient son doctorat. Cela rend jaloux Howard, après une dispute, elle lui achète une montre Rolex, qu'il interprète comme un signe qu'elle gagne plus que lui. Howard et Bernadette sont mariés depuis le dernier épisode de la cinquième saison.



Amy est une neurobiologiste. Rajesh et Howard l'ont rencontrée sur un site de rencontre en ligne après avoir secrètement créé un compte sous le nom de Sheldon. Sheldon et Amy ont de nombreux traits de similitude. Une fois qu'elle a rencontré Sheldon, elle devient, comme le dit Sheldon, une fille qui est son amie mais pas sa « petite amie ». Ils ont brièvement mis fin à leur amitié à la suite d'une dispute concernant l'importance comparée de la physique théorique et de la neurobiologie. Ils ne communiquent initialement que via message texte et occasionnellement via webcam. En plus d'être amie avec Sheldon, Amy tente également de lier une amitié avec Penny et Bernadette (elle considère rapidement Penny comme sa meilleure amie) mais les met souvent mal à l'aise par sa désinvolture en discutant ouvertement de sujets comme l'anatomie ou l'hygiène féminines. 



C'est le meilleur ami et colocataire de Leonard. Il est supposé être d'une intelligence supérieure à celle de ses amis : il est ainsi entré à l'université à l'âge de 11 ans et a obtenu son doctorat à seize ans (il en a d'ailleurs obtenu un deuxième depuis lors). Il possède d'ailleurs un QI de 187, ce qui le place parmi les personnes les plus intelligentes de la planète. Il semble souffrir du syndrome d'Asperger, qui se manifesterait notamment par des obsessions majoritairement en rapport avec l'ordre et le rangement, ou par le fait qu'il doive s'asseoir à la même place sur le canapé de l'appartement (my spot littéralement, mon endroit). Il n'a que de vagues notions sur la manière de communiquer avec un autre être humain. Il ne comprend pas pourquoi, par exemple, une conversation débute généralement par « Bonjour, comment ça va ? » et interprète d'ailleurs la question dans le sens « Comment je dois me sentir, maintenant ? » au premier degré en proposant des réponses : « Fatigué ? Affamé ? ». Il cherche pourtant à comprendre le fonctionnement des rapports humains, mais il essaie selon les méthodes du physicien théoricien qu'il est, à savoir de manière rigoureuse et quasi-mathématique. En outre, il pense que les « conventions sociales » sont inutiles et inintéressantes. Il est en concurrence permanente avec Leslie Winkle, collègue de travail qui le maltraite et contre qui il a beaucoup de mal à se défendre. Concurrence remplacée dans les saisons 4 et 5 par Barry Kripke, collègue de Leonard et Sheldon, cordialement détesté par ce dernier. Il est allergique aux abeilles



Personnage central de la série, Leonard a un caractère plus équilibré et sociable que celui de ses amis. Il se dit intolérant au lactose car quand il en consomme, il a des gaz. Il est le premier à établir le contact avec Penny et l'inclut petit à petit dans son cercle d'amis, jusqu'alors plutôt isolé et allergique à la nouveauté. Il est doté d'un QI de 173. Dès le premier épisode, il exprime son espoir de parvenir à sortir avec Penny : « Nos enfants seront beaux et intelligents » (espoir immédiatement refroidi par Sheldon qui ajoute : « ainsi qu'imaginaires »). On apprend également qu'il fait du violoncelle depuis son enfance (« Mes parents ont dû penser que de m'appeler Leonard et m'avoir fait sauter des classes ne m'avait pas rapporté assez de raclées »). Son père est anthropologue. Sa mère est docteur en neurosciences et considère Leonard comme étant le moins intelligent de la famille bien qu'il ait un doctorat de Physique expérimentale.


Howard est ingénieur au Département de physique appliquée de Caltech. Juif et vivant encore chez sa mère (jusqu'à la sixième saison), il est obsédé par les femmes et le sexe. Abandonné par son père et étouffé par une mère possessive, à presque 30 ans, il n'a toujours pas réglé son complexe œdipien. Très optimiste, il pense être un excellent séducteur et est toujours à la recherche de nouvelles techniques de drague (souvent discutables). Il connaît, ou du moins prétend connaître, au moins sept langues : l'anglais, le français, le mandarin, le russe, l'arabe, le persan et le klingon. Il vient régulièrement chez Leonard et Sheldon, le plus souvent accompagné de Rajesh. Il est également allergique aux cacahuètes, lesquelles ont pour effet de le faire enfler. Contrairement à ses amis, il ne possède pas de doctorat mais un simple master de génie du MIT. Il se fait d'ailleurs régulièrement dénigrer à ce propos par Sheldon et son supérieur le Dr Gablehauser, ce dernier répondant à sa tentative pour se défendre "I've got a masters degree (j'ai [tout de même] un master) !. Il est pourtant souvent le seul à pouvoir coordonner leurs activités ou à pouvoir trouver des solutions pratiques : diagrammes, conceptions de robot... Il travaille la plupart du temps pour la NASA, et tente d'ailleurs de s'en servir pour draguer.Son style vestimentaire plus qu'excentrique est néanmoins toujours riche en surprise. En témoigne les nombreuses boucles de ses ceintures toujours plus farfelues les unes que les autres (Batman, Pac Man, Manette Nes).



Sa principale caractéristique est son incapacité à s'adresser à une femme ou de parler en présence de femmes autrement qu'en chuchotant à l'oreille de ses amis, sauf lorsqu'il a bu de l'alcool (ou croit en avoir bu) ou lorsqu'il est sous l'influence de puissants neuroleptiques qui lui confèrent alors une attitude de séducteur charismatique et accrocheur. Son père est gynécologue, ce qui lui assure un train de vie plutôt confortable, alors que Raj essaye souvent de se faire passer pour un enfant sorti de la misère. Ses parents sont d'ailleurs assez intrusifs dans sa vie, en voulant le forcer à rencontrer des filles. Raj est d'origine indienne. Il semble ne pas apprécier son pays d'origine (il fera tout pour ne pas y retourner), et en supporte mal la cuisine. Il est la plupart du temps avec Howard, et a une relation parfois ambiguë avec lui, à la limite de la relation de couple, ce que la mère de Leonard n'hésitera pas à souligner. 

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